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O-GlcNAcylated p53 in the liver modulates hepatic glucose production

Maria J. Gonzalez-Rellan, Marcos F. Fondevila, Uxia Fernandez, Amaia Rodríguez, Marta Varela-Rey, Christelle Veyrat-Durebex, Samuel Seoane, Ganeko Bernardo, Fernando Lopitz-Otsoa, David Fernández-Ramos, Jon Bilbao, Cristina Iglesias, Eva Novoa, Cristina Ameneiro, Ana Senra, Daniel Beiroa, Juan Cuñarro, Maria DP Chantada-Vazquez, Maria Garcia-Vence, Susana B. Bravo, Natalia Da Silva Lima, Begoña Porteiro, Carmen Carneiro, Anxo Vidal, Sulay Tovar, Timo D. Müller, Johan Ferno, Diana Guallar, Miguel Fidalgo, Guadalupe Sabio, Stephan Herzig, Won Ho Yang, Jin Won Cho, Maria Luz Martinez-Chantar, Roman Perez-Fernandez, Miguel López, Carlos Dieguez, Jose M. Mato, Oscar Millet, Roberto Coppari, Ashwin Woodhoo, Gema Fruhbeck & Ruben Nogueiras.

p53 regulates several signaling pathways to maintain the metabolic homeostasis of cells and modulates the cellular response to stress. Deficiency or excess of nutrients causes cellular metabolic stress, and we hypothesized that p53 could be linked to glucose maintenance.

Pyruvate tolerance test.

We show here that upon starvation hepatic p53 is stabilized by O-GlcNAcylation and plays an essential role in the physiological regulation of glucose homeostasis. More specifically, p53 binds to PCK1 promoter and regulates its transcriptional activation, thereby controlling hepatic glucose production. Mice lacking p53 in the liver show a reduced gluconeogenic response during calorie restriction. Glucagon, adrenaline and glucocorticoids augment protein levels of p53, and administration of these hormones to p53 deficient human hepatocytes and to liver-specific p53 deficient mice fails to increase glucose levels.

Moreover, insulin decreases p53 levels, and over-expression of p53 impairs insulin sensitivity. Finally, protein levels of p53, as well as genes responsible of O-GlcNAcylation are elevated in the liver of type 2 diabetic patients and positively correlate with glucose and HOMA-IR.

Overall these results indicate that the O-GlcNAcylation of p53 plays an unsuspected key role regulating in vivo glucose homeostasis.

Guadalupe Sabio recibe el premio de la Fundación Banco Sabadell

El presidente de Banco Sabadell, el Sr. Josep Oliu, ha entregado el XVI Premio Fundación Banco Sabadell a la Investigación Biomédica y el V Premio Fundación Banco Sabadell a las Ciencias y la Ingeniería, a la Dra. Guadalupe Sabio y la Prof. Ana Tajadura-Jiménez. El acto de entrega, que ha tenido lugar en el centro corporativo de Banco Sabadell en Sant Cugat del Vallès, ha puesto en valor las líneas de investigación de las premiadas y el compromiso de la Fundación Banco Sabadell por promover la investigación y el conocimiento en estos campos.

Por lo que se refiere a la decimosexta edición del Premio Fundación Banco Sabadell a la Investigación Biomédica, el jurado del premio, presidido por el Dr. Oscar Marín, ha reconocido la Dra. Guadalupe Sabio Buzo, investigadora en el CNIC y Doctora por la Universidad de Extremadura, en colaboración con el British Medical Research Council en Dundee (Escocia), por su investigación en entender por qué la obesidad causa enfermedades cardiometabólicas.

Sus estudios analizan factores que aparecen en las personas obesas como la alteración de la grasa, la desregulación de los relojes internos y el estrés celular, que podrían ser los causantes de la aparición de estas enfermedades. En concreto, está especialmente interesada en entender el papel de la grasa como órgano endocrino que regula el desarrollo de enfermedades asociadas a la obesidad como son la cardiomiopatía diabética. De hecho, sus estudios han demostrado que la mayor predisposición a desarrollar cáncer en hombres que en mujeres podría ser debida a diferencias en la función endocrina de su grasa.

La Dra. Guadalupe Sabio es investigadora en el CNIC donde lidera un grupo de 10 investigadores. La Dra. Sabio estudia el papel que juega la vía de señalización de las quinasas de estrés en el desarrollo de enfermedades metabólicas y cáncer. Sus resultados muestran que las p38 podrían llegar a ser unas buenas dianas terapéuticas para enfermedades inflamatorias, en la lucha contra los efectos secundarios de la obesidad y en el tratamiento del hígado graso y el cáncer hepático. Sus trabajos en estos campos han sido publicados en prestigiosas revistas como Nature, Cell Metabolism, PNAS, Plos Biol, Journal of Clinical Investigation, Nature Communications y EMBO Journal.

Además, el grupo de Guadalupe está implicado en numerosas actividades para fomentar la ciencia entre los más pequeñas y especialmente en motivar a las niñas. Para ello ha organizado y participado en numerosos eventos divulgativos, charlas en colegios y varias ferias científicas.

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