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p63 controls metabolic activation of hepatic stellate cells and fibrosis via an HER2-ACC1 pathway

Marcos F. Fondevila, Eva Novoa, Maria J. Gonzalez-Rellan, Uxia Fernandez, Violeta Heras, Begoña Porteiro, Tamara Parracho, Valentina Dorta, Cristina Riobello, Natalia da Silva Lima, Samuel Seoane, Maria Garcia-Vence, Maria P. Chantada-Vazquez, Susana B. Bravo, Ana Senra, Magdalena Leiva, Miguel Marcos, Guadalupe Sabio, Roman Perez-Fernandez, Carlos Dieguez, Vincent Prevot, Markus Schwaninger, Ashwin Woodhoo, Maria L. Martinez-Chantar, Robert Schwabe, Francisco J. Cubero, Marta Varela-Rey, Javier Crespo, Paula Iruzubieta, Ruben Nogueiras.

The p63 protein has pleiotropic functions and, in the liver, participates in the progression of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). However, its functions in hepatic stellate cells (HSCs) have not yet been explored.

TAp63 is induced in HSCs from animal models and patients with liver fibrosis and its levels positively correlate with NAFLD activity score and fibrosis stage. In mice, genetic depletion of TAp63 in HSCs reduces the diet-induced liver fibrosis. In vitro silencing of p63 blunts TGF-β1-induced HSCs activation by reducing mitochondrial respiration and glycolysis, as well as decreasing acetyl CoA carboxylase 1 (ACC1).

Ectopic expression of TAp63 induces the activation of HSCs and increases the expression and activity of ACC1 by promoting the transcriptional activity of HER2. Genetic inhibition of both HER2 and ACC1 blunt TAp63-induced activation of HSCs. Thus, TAp63 induces HSC activation by stimulating the HER2-ACC1 axis and participates in the development of liver fibrosis.

MCJ: A mitochondrial target for cardiac intervention in pulmonary hypertension

Ayelén M. Santamans, Beatriz Cicuéndez, Alfonso Mora , María Villalba-Orero, Sanela Rajlic, María Crespo, Paula Vo, Madison Jerome, Álvaro Macías, Juan Antonio López, Magdalena Leiva, Susana F. Rocha, Marta León, Elena Rodríguez, Luis Leiva, Aránzazu Pintor Chocano, Inés García Lunar, Ana García-Álvarez, Pablo Hernansanz-Agustín, Víctor I. Peinado, Joan Albert Barberá, Borja Ibañez, Jesús Vázquez, Jessica B. Spinelli, Andreas Daiber, Eduardo Oliver & Guadalupe Sabio.

Pulmonary hypertension (PH) can affect both pulmonary arterial tree and cardiac function, often leading to right heart failure and death. Despite the urgency, the lack of understanding has limited the development of effective cardiac therapeutic strategies.

MCJ stainimg in lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease.

Our research reveals that MCJ modulates mitochondrial response to chronic hypoxia. MCJ levels elevate under hypoxic conditions, as in lungs of patients affected by COPD, mice exposed to hypoxia, and myocardium from pigs subjected to right ventricular (RV) overload. The absence of MCJ preserves RV function, safeguarding against both cardiac and lung remodeling induced by chronic hypoxia. Cardiac-specific silencing is enough to protect against cardiac dysfunction despite the adverse pulmonary remodeling. Mechanistically, the absence of MCJ triggers a protective preconditioning state mediated by the ROS/mTOR/HIF-1α axis. As a result, it preserves RV systolic function following hypoxia exposure.

These discoveries provide a potential avenue to alleviate chronic hypoxia-induced PH, highlighting MCJ as a promising target against this condition

La Asociación Europea del Estudio de la Obesidad y la Fundación Novo Nordisk premian a Cintia Folgueira

Nuestra compañera Cintia Folgueira Cobos ha sido galardonada con el premio de la Asociación Europea del Estudio de la Obesidad y la Fundación Novo Nordisk en la categoría de Ciencias Básicas por su excelencia y compromiso.

El premio implica la concesión de una subvención de unos 40.000 euros y la participación de la Dra. Folgueira en el Congreso Europeo de la Obesidad, el 18 de este mes en Dublín. “Gracias a este reconocimiento conseguiremos identificar de manera más precisa los mecanismos moleculares que controlan la funcionalidad del tejido adiposo y la secreción de biomoléculas por el tejido adiposo, lo que podría resultar en el desarrollo de nuevos fármacos para combatir la obesidad y sus comorbilidades”, asegura.

Entre otros proyectos, la Dra. Folgueira está involucrada en el metabolismo del tejido adiposo y su función endocrina y termogénica.  “Mientras que el tejido adiposo blanco es un sitio de almacenamiento de energía, el tejido adiposo marrón disipa energía y es responsable de la termogénesis. Es en este tejido adiposo marrón y en este proceso de generación de calor (termogénesis) donde las mitocondrias son un componente central del consumo de energía y necesitan adaptarse a los cambios en las demandas energéticas: la activación mitocondrial es clave para regular la termogénesis”.

La importancia de las mitocondrias de la grasa

Sus investigaciones han encontrado que una proteína mitocondrial específica está disminuida en el tejido adiposo de pacientes obesos en comparación con individuos delgados. “En estudios con roedores, encontramos una disminución en el peso corporal y un aumento de la termogénesis cuando nuestros ratones son alimentados con dieta alta en grasa. Además, observamos que esta proteína está alterada después de la exposición al frío, lo que nos sugiere que puede controlar la termogénesis en el tejido adiposo marrón, lo que abre una ventana terapéutica para la prevención de la obesidad al modular su expresión”.

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